【藥品名稱】

通(tong)用(yong)名稱：注射(she)用(yong)替(ti)加環(huan)素

英文(wen)名稱(cheng)：Tigecycline for Injection

漢語拼音：Zhusheyong Tijiahuansu

【成份】

本品主要(yao)成份為替加環素

化學名稱：(4S, 4aS, 5aR, 12aS)-9-(2-叔(shu)丁基氨基乙酰氨基)-4, 7-雙二(er)甲氨基-1, 4, 4a, 5, 5a, 6, 11, 12a-八氫-3, 10, 12, 12a-四羥基-1, 11-二(er)氧代-2-并四苯甲酰胺

化學結(jie)構式：

分子式：C₂₉H₃₉N₅O₈

分子量：585.65

輔料：乳糖(tang)、鹽酸、氫氧化鈉。

【性狀】

本品為(wei)橙色凍干(gan)塊狀物或粉末。

【適(shi)應(ying)癥】

1. 成人及(ji)18歲以上患者

   本品適用于(yu)18歲及以上患者在下列情況下由特定細菌的敏感菌株所致的感染，包括：

   1）復雜性腹腔內感染（cIAI）——由敏感的弗(fu)勞地枸(gou)櫞酸桿菌、陰溝腸(chang)桿菌、大腸

   埃希菌、產(chan)酸克雷(lei)伯菌、肺炎克(ke)雷伯菌、糞腸球菌(jun)（僅限于萬古霉素敏感菌株）、金黃色葡萄球菌（甲氧西林敏感菌株和甲氧西林耐藥菌株）、咽(yan)頰炎(yan)鏈球(qiu)菌族（包括咽頰炎鏈球(qiu)菌、中間鏈球菌和星座鏈球菌）、脆弱擬桿菌、多形擬桿(gan)菌、單形擬桿菌(jun)、普通擬桿(gan)菌、產氣(qi)莢膜梭菌和微小消化鏈(lian)球菌等引起的復(fu)雜性(xing)腹腔內感染。

   2）復雜性皮膚和皮膚軟組織感染（cSSSI）——由敏感(gan)的大腸埃希菌、糞腸球菌

   （萬古霉素敏感菌株）、金黃色葡萄球菌（甲氧西林敏感菌株及耐藥菌株）、無乳鏈球菌、咽峽炎鏈球菌族（包括咽峽炎鏈球菌、中間鏈球菌和星座鏈球菌）、化膿性鏈球菌、陰溝腸桿菌、肺炎克雷伯菌和脆弱擬桿菌等引起的復(fu)雜性(xing)皮膚和皮膚軟組織感(gan)染。

   3）社區獲得性(xing)細菌性(xing)肺炎——由(you)敏感的(de)肺炎鏈球菌(jun) (青霉素敏(min)感菌株(zhu))，包括伴發菌(jun)血癥者、流感嗜(shi)血桿菌(jun)和嗜(shi)肺(fei)(fei)軍團菌(jun)等引(yin)起的社區(qu)獲得性細(xi)菌(jun)性肺(fei)(fei)炎。

2. 8歲以上(shang)兒童患者

   由于在成年患者的(de)研究中觀察到接(jie)受替加(jia)環素治療者的(de)死亡率增加(jia)，未進一步評(ping)價兒童應用替加(jia)環素的(de)療效與安全性(xing)，因此，不(bu)推(tui)薦18歲以下兒童使用。

   對于無其他藥物可用的感染，經有經驗的感染科(ke)醫生或臨(lin)床醫生討(tao)論(lun)后，本品適(shi)用于治(zhi)療(liao)8歲(sui)及以上兒童患者(zhe)在(zai)下列情況(kuang)下由特定細菌的敏感(gan)菌株所致感(gan)染，包括：

1. 復雜性腹腔(qiang)內感染（cIAI）——由敏感的弗勞地枸櫞酸桿菌(jun)、陰溝腸(chang)桿菌(jun)、大腸(chang)

   埃希菌、產酸克雷伯菌、肺炎克雷伯菌、糞腸球菌（僅限于萬古霉素敏感菌株）、金黃色葡萄球菌（甲氧西林敏感菌株和甲氧西林耐藥菌株）、咽頰炎鏈球菌族（包括咽頰炎鏈球菌、中間鏈球菌和星座鏈球菌）、脆弱擬桿菌、多形擬桿菌、單形擬桿菌、普通擬桿菌、產氣莢膜梭菌和微小消化鏈球菌等引起的復雜(za)性腹腔內感染。

2. 復雜性(xing)皮膚(fu)和皮膚(fu)軟組織(zhi)感染（cSSSI）——由敏感的大腸埃希菌、糞腸球菌（萬古霉素敏感菌株）、金黃色葡萄球菌（甲氧西林敏感菌株及耐藥菌株）、無乳鏈球菌、咽峽炎鏈球菌族（包括咽峽炎鏈球菌、中間鏈球菌和星座鏈球菌）、化膿性鏈球菌、陰溝腸桿菌、肺炎克雷伯菌和脆弱擬桿菌等引起的復(fu)雜性皮膚和皮膚軟組織(zhi)感染。

   用藥限(xian)制

   僅在已知和懷疑不宜使用其他抗菌藥物治療時才使用本品治療。

   替(ti)加環素不適用于治(zhi)(zhi)療糖尿(niao)病(bing)足感染(ran)。在一項(xiang)臨床研究中未能證實替(ti)加環素治(zhi)(zhi)療糖尿(niao)病(bing)足感染(ran)的非(fei)劣效性(xing)。

   替加環素不適用于(yu)治療醫院(yuan)獲(huo)得性或呼吸(xi)機相關(guan)性肺炎(yan)。在一(yi)項對照(zhao)臨床(chuang)研究中，替加環素治療患(huan)者死亡率(lv)增加和(he)療效降低。

   由于(yu)在成年患(huan)者的研(yan)究中觀察到接受替加(jia)環素治療者的死亡(wang)率增加(jia)，因此(ci)未進(jin)一步評價兒童應用替加(jia)環素的療效(xiao)與安全(quan)性(xing)。鑒于(yu)臨床經驗(yan)十分有限，對(dui)于(yu)8歲及(ji)以(yi)上兒童患(huan)者(zhe)，替加環素僅限于(yu)治療其它抗(kang)生(sheng)素不(bu)適(shi)用的復雜感染，并需經過(guo)有經驗的臨床醫生(sheng)討論后(hou)方可使用。

   為(wei)了分離、鑒定(ding)病(bing)原菌并明確其對替加環素的敏感性，應該(gai)留取合適標本(ben)(ben)進行細菌學檢測。在尚未獲知這(zhe)些(xie)試(shi)驗(yan)結果之前(qian)，可(ke)采用(yong)本(ben)(ben)品(pin)作(zuo)為(wei)經驗(yan)性單藥(yao)治療。

   為(wei)了減(jian)少耐藥(yao)細(xi)菌的(de)(de)出現并維持(chi)本(ben)品及其他抗菌藥(yao)物(wu)(wu)的(de)(de)有(you)效性(xing)，本(ben)品應該僅用(yong)于治(zhi)療確診或高度懷疑細(xi)菌所(suo)致的(de)(de)感染。一旦獲知培養及藥(yao)敏試驗結(jie)果，應該據之選擇或調整(zheng)抗菌藥(yao)物(wu)(wu)治(zhi)療。缺乏(fa)此類資料(liao)時(shi)，可(ke)根據當地流行病學和敏感性(xing)模(mo)式(shi)選用(yong)經(jing)驗性(xing)治(zhi)療藥(yao)物(wu)(wu)。

   【規格】

   50mg

   【用法用量(liang)】

   1、劑(ji)量和用(yong)法

   1）成人用藥

   靜脈滴注(zhu)，推薦(jian)的給藥(yao)方(fang)案為首劑100mg，然(ran)后，每(mei)12小時50mg。替加環素(su)的靜脈滴注時間應(ying)該每12小時給(gei)藥一次，每次約30~60分鐘(zhong)。

   替加環(huan)素用于(yu)治(zhi)療復(fu)雜(za)性(xing)皮膚(fu)和皮膚(fu)軟組織感(gan)染或復(fu)雜(za)性(xing)腹腔(qiang)內(nei)感(gan)染的推(tui)薦(jian)療程為5~14天，治(zhi)療社區獲得性細菌性肺炎的推薦療程(cheng)為(wei)7～14天。治療療程應該根據感染的嚴重程度及(ji)部(bu)位、患者的臨床和(he)細菌學進展情況而定(ding)。

   輕至中(zhong)度肝(gan)功能損害(hai)（Child Pugh分級A和B級）患者無需調整劑量(liang)。根據重(zhong)度肝功能損害患者包(bao)括兒童(tong)（Child Pugh分級C級）的藥代(dai)動力學特征，替加環素的劑量應降低50%。成(cheng)人調(diao)整為(wei)起始劑(ji)量100mg，然(ran)后維持劑量降(jiang)低為每12小時25mg。重(zhong)度肝(gan)功能損害患者（Child Pugh分級C級）應謹慎(shen)用藥并監測治療反應。

   腎功能損害或接受血液透析患者無需對替加環(huan)素進行劑量調整。

   2）兒(er)童用藥

   8歲及以上兒童患者：

   替(ti)加環素僅限于(yu)治療其(qi)它抗生(sheng)(sheng)素不適(shi)用的復雜感(gan)染(ran)，并需經(jing)過有經(jing)驗的臨(lin)床醫生(sheng)(sheng)討(tao)論后方可使用，建議參(can)考以(yi)下劑量：

• 8～11歲兒童(tong)患者應每12小時(shi)靜脈輸注1.2 mg/kg替加環素(su)，最大劑量(liang)為每12小時輸注50 mg替加(jia)環素。療程5～14天。

• 12～17歲兒童患(huan)者應每12小時輸注(zhu)50 mg替加環素。療(liao)程5～14天。

  推薦(jian)的兒童劑量是基于(yu)藥代動力學(xue)研究中(zhong)觀察到的暴露(lu)量，該研究中(zhong)納入了少量兒童患者(zhe)。在兒童患(huan)者中，替加環素(su)輸注時間至少60分鐘。

  8歲以下兒(er)童：

  尚未(wei)建立8歲(sui)以(yi)下兒(er)童使用替(ti)加(jia)環素的安全性(xing)和有(you)效性(xing)，目前缺(que)乏數據。由于本品會造成牙齒變色，8歲(sui)以(yi)下兒(er)童禁用替(ti)加(jia)環素(su)。

  2、藥品配制與(yu)處理

  本品(pin)每瓶(ping)應(ying)該以5.3ml 0.9%氯化(hua)鈉注射液、5%葡萄糖注射液或(huo)者乳酸林格氏注射液進行配制，配制的替加環素溶液濃度為10mg/ml。（注：每瓶超(chao)量6%，因此(ci)5ml的配制溶液相當于50mg藥(yao)物(wu)。）輕晃藥(yao)瓶直至藥(yao)物(wu)溶解。復溶溶液(ye)必須轉移(yi)并(bing)進一步稀(xi)釋，以(yi)供靜脈(mo)輸注。從(cong)藥瓶(ping)中抽取5ml溶液加入含100ml液體(ti)的靜脈輸液袋中（100mg劑量配制2瓶，50mg劑量(liang)配制1瓶(ping)）。靜脈輸液(ye)袋中藥(yao)物(wu)的最高濃度應為(wei)1mg/ml。配制的溶液顏色(se)應呈黃色(se)至橙色(se)，如(ru)果不是，應將此溶液丟棄。注射用藥物在(zai)給藥之前應該肉眼檢(jian)查是否(fou)存在(zai)不溶性微(wei)粒和變色(se)（如(ru)綠色(se)或(huo)黑色(se)）。本品(pin)復溶后可在(zai)室溫（不超過25oC）下貯藏達24小(xiao)時（包(bao)括在本品小(xiao)瓶包(bao)裝中貯藏(zang)達6小時(shi)后在靜(jing)脈輸液袋(dai)袋(dai)中貯藏可(ke)達18小時）。一旦復溶(rong)后(hou)貯藏溫度超過25oC，替加環素應立即被使用。相應(ying)地若以0.9%氯(lv)化鈉注射液或5%葡(pu)萄糖(tang)注射液復溶后應立(li)即(ji)轉(zhuan)移至靜(jing)脈輸液(ye)袋(dai)，在2~8℃冷藏條件下可貯(zhu)藏48小時。

  本品可通過專(zhuan)用輸液管或Y型管(guan)靜(jing)脈給藥(yao)。如果同(tong)一(yi)輸(shu)(shu)液管(guan)連(lian)續用(yong)于輸(shu)(shu)注(zhu)多種藥(yao)物(wu)，應該在輸(shu)(shu)注(zhu)本品(pin)前后應用(yong)0.9%氯化(hua)鈉注射液(ye)或5%葡萄糖(tang)注射液沖(chong)洗管(guan)線。經共用管(guan)線給(gei)藥應該使用與替加環素及其它任何(he)藥物相(xiang)容的注射溶(rong)液。

  3、相容性

  相(xiang)容的靜脈輸注溶液(ye)包(bao)括0.9%氯化鈉注(zhu)射液、5%葡萄糖注射液和乳酸林格氏(shi)注射液。

  當使用0.9%氯化(hua)鈉注射液或5%葡(pu)萄糖(tang)注射(she)液(ye)通過Y型管給藥時，本品與下列藥物或稀釋液相容：阿米卡星、多巴酚丁胺、鹽酸多巴胺、慶大霉素、氟哌啶醇、乳酸林格氏溶液、鹽酸利多卡因、甲氧氯(lv)普(pu)胺、嗎啡、去甲腎上腺素、哌拉西林/三唑巴坦（EDTA制(zhi)劑）、氯化鉀(jia)、異丙酚、鹽酸雷尼替(ti)丁、茶堿和(he)妥布霉素(su)。

  4、不相(xiang)容性

  下(xia)列(lie)藥(yao)物不應(ying)通過同一Y型管與替加環素同時給藥：兩性(xing)霉素B、兩性霉(mei)素B脂質體復合物、地西泮、艾(ai)美拉(la)唑和奧(ao)美拉(la)唑。

  【不良反(fan)應(ying)】

  1、以下嚴重不良反應(ying)在此說明書的其它部分進行論述

• 全因死亡率，見警示語和【注意事項】。

• 在醫(yi)院獲得性肺炎中的死亡率不均(jun)衡和(he)較低治愈(yu)率，見【注意事項(xiang)】。

• 過(guo)敏(min)反(fan)應，見【注意事(shi)項】。

• 肝臟不良(liang)反應，見【注意事(shi)項】。

• 胰腺(xian)炎(yan)，見【注(zhu)意事(shi)項(xiang)】。

  2、臨床試驗經驗

  由(you)于(yu)臨床研究(jiu)是在各種條件下進行的，一(yi)種藥物(wu)臨床研究(jiu)所觀察到的不(bu)良反應(ying)發生率(lv)不(bu)能(neng)直接與另一(yi)種藥物(wu)臨床研究(jiu)所觀察到的(de)不(bu)良反應(ying)發生率進行比(bi)較，而且也不(bu)能反映(ying)實(shi)際的(de)不(bu)良反應(ying)發生率。

  在多個臨床研究(jiu)中，共(gong)有2514例患者接受了替(ti)加環素治療(liao)，其中7%患者因治療中(zhong)出現不良反應而中(zhong)止替加環素治療，而所有對照(zhao)組患(huan)者(zhe)中(zhong)6%因治療(liao)中(zhong)出現不良反應而中(zhong)止治療(liao)。表1所列為治愈訪(fang)視過程(cheng)中(zhong)，臨(lin)床研究接受治療的患者(zhe)中(zhong)的發生率≥2%的不(bu)良反應的發生率。

  表1.治愈訪視過程中，臨床研究接(jie)受治療(liao)的患者中不良反應(ying)的發生(sheng)率(%) (≥2%)

1. 萬(wan)古霉素/氨曲南、亞胺培南/西司(si)他丁、左(zuo)氧氟沙(sha)星和利奈唑胺。

2. 替加環素治療組患者的(de)LFT異常(chang)情況更常(chang)見(jian)于治療期后，而對照組(zu)患者更常(chang)見(jian)于治療中。

   對全部(bu)13個(ge)設有對照組(zu)的III期和IV期臨床研究進行分析(xi)，接受替(ti)加環(huan)素治療的(de)受試者死亡率為4.0%（150/3788），接受對(dui)照抗生素(su)的死亡(wang)率為3.0% (110/3646)。在對這(zhe)些研究的匯總分析中(zhong)，基于按研究權重分層的隨機效(xiao)應模型(xing)，替加環(huan)素(su)和對照(zhao)藥物(wu)之間(jian)校正(zheng)后的全因死(si)亡率風險差異(yi)為0.6% (95% CI 0.1, 1.2)（見表2）。導致這(zhe)種不(bu)平衡的原(yuan)因未明，一般而(er)言，死亡是感染惡(e)化、感染并發癥或基礎(chu)疾病惡(e)化的結果。

CAP = 社區(qu)獲得性肺炎；cIAI =復雜性腹腔(qiang)內感染；cSSSI =復(fu)雜性皮(pi)膚和皮(pi)膚軟組織感(gan)染； HAP =醫院獲得(de)性肺炎；VAP = 呼吸(xi)機相(xiang)關性肺炎；RP=耐藥菌(jun)；DFI=糖尿病足(zu)感染。

^*替加環素治療組和對(dui)照(zhao)藥治療組中(zhong)受試者死亡(wang)百分(fen)比的(de)差異。采用不伴有連續性校正的(de)正態(tai)近(jin)似法計算各種感染類型的(de)95%CI。

^** 校正的(de)總體（基(ji)于按研究權重分層的(de)隨機效應(ying)模型）風險差異及相應(ying)95%CI。

^a 這些為醫(yi)院(yuan)獲得性(xing)肺炎（HAP）人群中(zhong)的亞組。

注(zhu)：臨床試(shi)驗包(bao)括(kuo)300 、305、900（cSSSI），301、306、315、316、400（cIAI），308和313（CAP），311（HAP），307【在甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌（MRSA）或萬古霉素耐藥(yao)腸(chang)球(qiu)菌（VRE）感染受試者中進(jin)行的革(ge)蘭氏陽性耐藥菌(jun)試驗(yan)】和319（伴或不(bu)伴骨髓炎的(de)糖尿(niao)病足感染）。

在獲(huo)批適應癥cSSSI、cIAI和CABP中(zhong)進(jin)行(xing)的所有研究(jiu)（包括(kuo)上市后研究(jiu)一(yi)項cSSSI研究，兩(liang)項(xiang)cIAI研(yan)究）的死亡(wang)率分析顯(xian)示，替加(jia)環素組和對照藥(yao)組的校正后死亡率分(fen)別(bie)為2.5% （66/2640）和1.8%（48/2628）。按研究權重分層的校(xiao)正(zheng)后(hou)死亡率風險差異為0.6%（95% CI 0.0, 1.2）。

在對照(zhao)臨床研究中，替加(jia)環素治療組(zu)患(huan)者感染相(xiang)關(guan)嚴(yan)重(zhong)不良反應的發生率較對照(zhao)組(zu)高，分別(bie)為7.1%和5.3%。替加環(huan)素(su)治療組膿毒(du)癥/膿毒(du)性休克(ke)嚴重不良反應的(de)發生率(lv)較對(dui)照組高，分別為2.2%和1.1%。因為治療組間此亞組患者存在基線差異(yi)，所以結(jie)果與治療的(de)關系不能明(ming)確。

接受替(ti)加環素治(zhi)療的患者在治(zhi)療后報告的AST和(he)ALT異常(chang)頻(pin)率高于對照藥(yao)物治(zhi)療的患者（更常(chang)發生在治(zhi)療期(qi)間）。

最常見不良反應為惡心、嘔(ou)吐，通常發生于治療(liao)的第1～2天。大多數與替加環(huan)素(su)和對照藥物相關(guan)的(de)惡心(xin)及嘔(ou)吐的(de)嚴重程度為輕至中(zhong)度。替加環(huan)素(su)治療組患(huan)者惡心(xin)的(de)發(fa)生率為26%（輕度占17%，中(zhong)度占8%，重度(du)占1%），嘔吐的發生率為18%（輕度占11%，中度占(zhan)6% ，重度占(zhan)1%）。

復雜(za)性皮膚(fu)和皮膚(fu)軟組織感染(ran)（cSSSI）患者中，替加環(huan)素(su)治療組和(he)萬古(gu)霉素(su)/氨曲南治療組惡(e)心的發生率分別為 35%和 9 %，嘔吐的發生率分別為(wei)20%和4%。復雜性(xing)腹腔內感染(ran)（cIAI）患者中，替加環素治(zhi)療(liao)組和亞胺培南/西司他(ta)丁(ding)治療(liao)組惡心(xin)的發生率(lv)分別為25% 和(he)21%，嘔(ou)吐的發(fa)生率分別為20%和15%。社區獲得(de)性細菌性肺炎（CABP）患者中，替加環素治療組和左氧(yang)氟(fu)沙星治療組惡心的發生率(lv)分別為24% 和8%，嘔(ou)吐的發生率分別為16%和6%。

替加環素(su)治療組(zu)與中止治療相(xiang)關的最常見(jian)原(yuan)因為惡(e)心（1.6%）和嘔(ou)吐（1.3%）。對照(zhao)組與中止治療相關的最常見不良(liang)事件為惡心(xin)（<1%）。

部分不良反應描述

抗生素(su)類效應：

偽膜性(xing)結腸炎，嚴重程度(du)可以為輕度(du)至威(wei)脅生命。

非(fei)敏感(gan)性(xing)微生(sheng)物過度生(sheng)長，包括真菌。

四(si)環素類效應：

甘氨酰(xian)環素類抗(kang)生素在結(jie)構上與(yu)四(si)(si)環素類抗(kang)生素相(xiang)似。四(si)(si)環素類不良反應可能包括光敏感(gan)、假性腦瘤、胰腺炎和抗(kang)合成(cheng)代謝(xie)作用，導致(zhi)BUN升(sheng)高、氮質血癥(zheng)(zheng)、酸(suan)中毒和(he)高磷血癥(zheng)(zheng)。

如果在牙(ya)齒發育(yu)期間使(shi)用替(ti)加環素，可能導致永久性(xing)牙(ya)齒變色。

下列不良反應在接受替加(jia)環素治療的臨床試(shi)驗患者中有報道（<2%）：

全身性(xing)不良事件： 注射部位(wei)炎癥，注射(she)部(bu)位疼痛，注射(she)部(bu)位反(fan)應，膿毒性休克，過敏(min)反(fan)應，寒戰，注射(she)部(bu)位水腫，注射(she)部(bu)位靜脈炎

心血管系(xi)統： 血(xue)栓(shuan)性靜脈(mo)炎

消化系統： 厭食，黃疸，大便(bian)異常(chang)

代謝/營養系統： 肌酐水(shui)平(ping)升高，低鈣血癥，低血糖癥

特殊感覺： 味覺倒錯

血液淋巴系統： 活化部分(fen)凝(ning)血活酶(mei)時(shi)間（aPTT）延長，凝血(xue)酶(mei)原時間（PT）延(yan)長，嗜(shi)酸性粒細胞增多，國際(ji)標準化比率（INR）升高，血小板減(jian)少

皮膚及其(qi)附屬結構：瘙癢

泌尿生殖系統： 陰(yin)道念珠菌病，陰(yin)道炎，白帶(dai)過(guo)多

3、上市后經驗(yan)

下述為替(ti)加環素上市后使用(yong)過程(cheng)中出現的(de)(de)不(bu)良(liang)反應，由(you)于這些不(bu)良(liang)反應屬于自(zi)發性(xing)報告(gao)，而且人群(qun)數量難(nan)以(yi)(yi)確(que)定，所以(yi)(yi)不(bu)太可能可靠地評估(gu)它們的(de)(de)發生率，或者建(jian)立與(yu)藥物暴露的(de)(de)因果關系(xi)。

• 過(guo)敏反應(ying)

• 急(ji)性胰腺炎

• 肝臟膽汁瘀積和黃(huang)疸

• 嚴重皮膚反(fan)應，包括Stevens-Johnson綜合征

• 糖(tang)尿病和非糖(tang)尿病患者(zhe)的癥(zheng)狀性(xing)低血糖(tang)

  4、不(bu)良(liang)反應(ying)列表

  下面列(lie)表顯示(shi)使用替加環素(su)時報告(gao)的不良反應，包括臨床(chuang)試驗(yan)(yan)和上市后(hou)經驗(yan)(yan)。

系(xi)統器官分類	極為(wei)常見 ≥ 1/10	常(chang)見 ≥ 1/100且< 1/10	不常(chang)見 ≥ 1/1,000且< 1/100	頻率未(wei)知 （無法從現有(you)數據(ju)估算）
感(gan)染(ran)和侵(qin)染(ran)		敗血癥/感(gan)染性休克、肺炎、膿(nong)腫、感(gan)染
血液和淋巴(ba)系統疾病		活化部分凝血活酶(mei)時間（aPTT）延長、凝血酶原時間（PT）延長	血小板減少(shao)癥、國際標準化比值（INR）升高	低纖(xian)維蛋(dan)白(bai)原血癥
免疫系統異(yi)常				過敏(min)/過(guo)敏樣反應*
代謝疾病和(he)營養(yang)失調		低血(xue)糖(tang)、低蛋白血(xue)癥
神經系統疾病		眩暈
血管疾病		靜脈炎(yan)	血栓性靜(jing)脈炎
胃(wei)腸(chang)道(dao)疾病	惡(e)心、嘔吐、腹瀉	腹(fu)痛、消化(hua)不良、厭食(shi)	急(ji)性(xing)胰(yi)腺炎(yan)
肝膽疾病(bing)		血(xue)清(qing)天冬氨(an)酸轉氨(an)酶（AST）升高、血清丙氨酸氨基轉(zhuan)移酶(mei)（ALT）升高、高膽紅素血(xue)癥	黃疸(dan)、肝(gan)損傷，大部分(fen)為(wei)膽汁阻塞性	肝功(gong)能衰竭*
皮(pi)膚和(he)皮(pi)下組織疾病		瘙癢、皮疹		嚴重皮膚反應，包(bao)括Stevens-Johnson綜合征*
全身(shen)異常和給(gei)藥部位反應(ying)		愈(yu)合能力下降、注射(she)部位反應(ying)、頭痛(tong)	注(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)射(she)部(bu)(bu)位(wei)炎癥(zheng)反應、注(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)射(she)部(bu)(bu)位(wei)疼痛、注(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)射(she)部(bu)(bu)位(wei)水腫、注(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)射(she)部(bu)(bu)位(wei)靜脈炎
實驗室檢查(cha)		血清淀(dian)粉酶升高、血尿素氮（BUN）升高(gao)
*上市后發現(xian)的ADR

5、兒童人群

從兩項(xiang)藥代動力(li)學(xue)（PK）研究獲得的安全性(xing)數據非常有(you)(you)限。在這兩項研究中，替加環素組沒有(you)(you)觀察到(dao)新的或非預期安全問(wen)題(ti)。

一項開(kai)放性、劑量(liang)遞(di)增(zeng)、單劑量(liang)PK研究在25名最近從(cong)感(gan)染中康(kang)復的8至16歲兒童中研(yan)究(jiu)了(le)替加(jia)環素的安全性。在這25名受試者中，替(ti)加環素的不(bu)良反應特性與在成(cheng)人中的大(da)體一致。

另(ling)外一項開放性、劑(ji)量(liang)遞增、多劑(ji)量(liang)PK研究(jiu)在(zai)58名8至(zhi)11歲(sui)兒童（15名患有cSSSI、24名患有cIAI及(ji)19名患有社區獲得(de)性(xing)(xing)肺炎）中研究了替(ti)加環素的安全性(xing)(xing)。在這58名(ming)受試者中，替(ti)加環素(su)的(de)不良(liang)反應特性與(yu)在(zai)成人中的(de)大體(ti)一致(zhi)，但惡心(xin)（48.3%）、嘔(ou)吐（46.6%）和血清脂(zhi)肪酶(mei)升高（6.9%）在(zai)兒童中比在(zai)成人中更常(chang)見(jian)。

疑似不良反應的報告

藥物批準(zhun)后(hou)報告疑(yi)似不(bu)良反應很(hen)重要(yao)。這樣能繼續監測藥物的益處/風險平衡。

【禁忌】

禁用于已知對本品任何成分過敏的患者。藥(yao)物(wu)反應(ying)包括過敏反應(ying)。

對(dui)四環(huan)素(su)類抗生素(su)過(guo)敏的患者可能對(dui)替(ti)加環(huan)素(su)過(guo)敏。

本(ben)品禁用(yong)于已明確(que)對牛乳過敏的(de)患者。

【注意事(shi)項(xiang)】

1. 警告

   1）全因(yin)死亡(wang)率

   III期(qi)和IV期臨(lin)床研究的(de)薈萃分析發現，與(yu)對照藥組(zu)相比，替加環素組(zu)受試者全(quan)因(yin)死亡(wang)率升高。在全(quan)部13個設有對照組的III期(qi)和IV期(qi)臨床研究中，接受(shou)替加環素治療的受(shou)試者死亡率為4.0%（150/3788），對(dui)照組的死(si)亡率為3.0% (110/3646)。在(zai)對(dui)這(zhe)些研究的匯合分析中，基于按研究權重分層的隨(sui)機效應模型，替加環素和(he)對(dui)照(zhao)藥物之(zhi)間校正后的全因(yin)死亡率風(feng)險差異(yi)為0.6% (95% CI 0.1, 1.2)。在獲(huo)批適應(ying)癥（cSSSI、cIAI和CABP）中進行的所有研究(jiu)（包括上市后研究(jiu)）的死亡率分(fen)析(xi)顯示(shi)，替加環素組和對(dui)照藥組的校正(zheng)后(hou)死(si)亡率分別為2.5% （66/2640）和(he)1.8%（48/2628）。按(an)研究(jiu)權重分層的校正后(hou)死亡率風(feng)險差異為(wei)0.6%（95% CI 0.0, 1.2）。

   導致這一死亡(wang)(wang)率差異的(de)(de)原(yuan)因不明。選擇治(zhi)療藥物時應考(kao)慮到(dao)這種全(quan)因死亡(wang)(wang)率的(de)(de)升高。總體(ti)而言(yan)，死亡(wang)(wang)是由(you)于感(gan)染(ran)惡化、感(gan)染(ran)并發(fa)癥或基礎合并癥所致。只有當沒有合適的(de)(de)替代療法時，替加環素應該繼(ji)續用于臨床(chuang)（見警示語、【適應癥】、【用法用量】、【注意事項】及【不良反應】）。

   在復雜性皮膚和軟組織感染（cSSSI）、復雜性腹腔內感染（cIAI）、糖尿病(bing)足(zu)感染、醫院獲得性肺炎臨床研(yan)究以(yi)及(ji)耐藥性病(bing)原體(ti)研(yan)究中(zhong)，觀察到接受替加環素治(zhi)療(liao)的患(huan)者(zhe)的死亡率在(zai)數值上高于對(dui)照治(zhi)療(liao)。這些結(jie)果的原因仍(reng)然未知(zhi)，但不(bu)能(neng)排除療(liao)效和安全性比(bi)對(dui)照藥物差。

   在醫院獲得性肺(fei)炎中的死亡率不均衡和較低治(zhi)愈率

   一(yi)項醫院獲得性肺炎（包括呼吸機相關性肺炎）患者的研究未能證明替加環素的有效(xiao)性。該研究中(zhong)，患者被隨機分配進(jin)入替加環素組(zu)（首劑100mg，然后每12小時50mg）或對照藥組(zu)。此外，患者(zhe)被允(yun)許接(jie)受特定的輔助療(liao)法。接(jie)受替加(jia)環素治療(liao)的呼吸機相關性肺炎(yan)患者(zhe)亞(ya)組(zu)與對照藥組(zu)相比，治愈率(lv)較低（臨床可評(ping)價(jia)人群47.9%比70.1%）。

   在這項研究中，接受替加環素治療的呼吸機相關性肺炎患者死亡率較高(gao)（25/131 【19.1%】 比(bi)15/122 【12.3%】）。特(te)別(bie)是呼吸機(ji)相關性肺炎(yan)及基線有菌血癥的(de)患者接受替加環(huan)素治療后死亡率高于(yu)對照(zhao)組，分別(bie)為9/18（50.0%）及(ji)1/13（7.7%）。

   2）過敏(min)反(fan)應

   幾乎所有(you)的抗菌(jun)藥物（包括替(ti)(ti)加環素(su)）都曾(ceng)報道(dao)有(you)過敏反(fan)應(ying)，并且可危及生(sheng)(sheng)命。替(ti)(ti)加環素(su)在結構上與四環素(su)類(lei)抗生(sheng)(sheng)素(su)相似，因此(ci)，四環素(su)類(lei)抗生(sheng)(sheng)素(su)過敏的患者應(ying)避免使用(yong)替(ti)(ti)加環素(su)。

   3）肝(gan)臟(zang)反(fan)應

   在接受替(ti)加環素治(zhi)療的患者中(zhong)報告肝臟損傷病例，主要(yao)為膽汁淤積性，包括一(yi)些致死性肝功能衰竭病例。在接受替加環素治療的患者中，可觀察到總膽紅素濃度、凝血酶原時間及轉氨酶類升高的情況。有發(fa)生嚴重的肝功能障礙和肝衰竭的(de)個案(an)報道。其中的一些患(huan)者還接(jie)受(shou)了多種并用藥(yao)品。盡管(guan)替加(jia)環素治療患(huan)者中發生的肝功能衰竭可(ke)能是由于基礎病癥或伴隨藥(yao)物(wu)，但仍應該考慮替加環素(su)在這些事件(jian)中的可(ke)能(neng)作(zuo)用(yong)。應監(jian)測(ce)接受(shou)替加環素治療(liao)的(de)肝(gan)功(gong)能檢查(cha)異常的(de)患者(zhe)，防止肝(gan)功(gong)能繼續(xu)惡化并評價(jia)替加環素治療(liao)的(de)風險和(he)利益。肝(gan)功(gong)能障礙(ai)可能在停藥后發生。

   4）胰腺炎

   已有(you)與(yu)替(ti)加環(huan)(huan)素給(gei)藥相關的(de)(de)急性(xing)胰腺炎(yan)(yan)，包括致死性(xing)病例的(de)(de)報道。對(dui)服用替(ti)加環(huan)(huan)素并出現(xian)提(ti)示急性(xing)胰腺炎(yan)(yan)的(de)(de)臨床癥(zheng)狀、指(zhi)征或實驗室(shi)檢測指(zhi)標異常的(de)(de)患者需考慮診(zhen)斷為急性(xing)胰腺炎(yan)(yan)。絕大多數報告(gao)的病(bing)例在至少治(zhi)療1周后發生。在(zai)無已(yi)知胰腺炎危險因(yin)素(su)的患者中(zhong)已(yi)有相關病例報導。患者通(tong)常在(zai)停用替加環(huan)素(su)后癥(zheng)狀(zhuang)改善。對懷疑出現(xian)胰腺炎的患者應考慮停止替加環(huan)素(su)治療。

   5）胎(tai)兒損害

   妊娠婦女(nv)應(ying)(ying)用(yong)本品時可導致胎(tai)兒受到傷害。如果患者在(zai)應(ying)(ying)用(yong)替(ti)加(jia)環(huan)(huan)素期間妊娠，應(ying)(ying)該告知患者其對胎(tai)兒的潛在(zai)危害。動物研究(jiu)結果提示，替(ti)加(jia)環(huan)(huan)素可透過胎(tai)盤在(zai)胎(tai)兒組織中被發(fa)現。替(ti)加(jia)環(huan)(huan)素可致胎(tai)鼠(shu)和胎(tai)兔體(ti)重減(jian)輕（合并相應(ying)(ying)的骨(gu)化(hua)延遲）、家兔死(si)胎(tai)。

   6）牙齒變(bian)色

   在大鼠中進行的替加環素研究顯(xian)示(shi)骨變色。在牙(ya)齒發育期間（妊娠后(hou)半期、嬰兒期以(yi)及8歲以下兒童期）使用本品可(ke)導致牙齒永久性(xing)變色(se)（黃(huang)色(se)-灰色-棕色）。大(da)鼠(shu)研究(jiu)結果顯(xian)示替加環素可致骨骼變色。因(yin)此，在牙(ya)齒發育期間(jian)，除非其(qi)它(ta)藥物(wu)無效或(huo)禁忌使用(yong)，否則不應使用(yong)本品。

   7）艱難梭菌相關(guan)性腹瀉

   幾乎所有(you)(you)的(de)抗生(sheng)素使用中均有(you)(you)發(fa)生(sheng)艱難(nan)梭菌相關性腹瀉（CDAD）的報道，包括替加環素。嚴重程度(du)從輕度(du)腹瀉到致(zhi)(zhi)死性結腸炎。抗(kang)生(sheng)素治(zhi)療(liao)會改變腸道正常(chang)菌群，導(dao)致(zhi)(zhi)艱難梭菌的過度(du)繁殖。

   艱難梭(suo)菌產生毒素(su)A和(he)B，這些毒素(su)導致了(le)CDAD的發(fa)(fa)生(sheng)發(fa)(fa)展。艱難梭菌高產毒菌株導(dao)致發(fa)(fa)病率和病死率的升高，用抗(kang)生(sheng)素治療這些感染(ran)常常難以治愈，故可能需要接(jie)受結腸切除術。在接(jie)受抗(kang)生(sheng)素治療后發(fa)(fa)生(sheng)腹(fu)瀉的患者(zhe)，應該考慮有CDAD的可能。因有報道CDAD發生(sheng)在(zai)抗生(sheng)素使用(yong)后(hou)兩個多月(yue)，故應仔(zi)細了解病史。

   如果(guo)懷疑或確(que)診(zhen)是CDAD，正在使用的但(dan)不能直接抑(yi)制艱難梭(suo)菌的抗生素要停用。根據臨床指征(zheng)，適(shi)當(dang)地補(bu)充液體(ti)、電(dian)解質和蛋白質，使用抗生素治(zhi)療艱難梭(suo)菌并且進(jin)行外科評估。

   2、一般注意事項(xiang)

   1）腸穿孔患者出現膿毒癥/膿毒性休克

   應避免單用本品治療繼發(fa)于臨(lin)床(chuang)表現明顯的腸(chang)穿孔的復雜性腹腔內(nei)感(gan)染（cIAI）。在(zai)cIAI III 期(qi)和 IV 期的(de)臨床(chuang)研究(jiu)中(zhong)（n=2775），1382 名接受替加環素治療的受試(shi)者中有(you) 140 名(ming)出現腸穿(chuan)孔，同時(shi)在(zai) 1393 名接受對照(zhao)藥物治療的受試者中有(you) 142 名出現腸穿孔。在這(zhe)些患者中，140 名接受替加環(huan)素治療患者中有 8 名發生膿(nong)毒癥/膿毒性休克，同(tong)時在 142 名接受(shou)(shou)對照藥物治療(liao)的受(shou)(shou)試者中有 8 名發(fa)生膿毒癥/膿毒性休克(ke)。此結果與(yu)治療(liao)的關(guan)系(xi)尚(shang)未確(que)證。

   2）四環素類藥物不良反應

   替加環素在結構(gou)上與(yu)四環素類抗(kang)菌藥(yao)物相(xiang)似，可能存在(zai)相(xiang)似的不良反應。此類不良反應包括(kuo)：光敏感性、假性腦瘤、胰腺炎以及抑制蛋(dan)白合(he)成作用（后者(zhe)導致BUN升(sheng)高、氮(dan)質(zhi)血癥、酸中毒(du)和高磷酸鹽(yan)血癥）。

   在cIAI患者中進行的臨床試驗中，手術傷口延遲愈合伴隨著二重感染。應該監測延遲愈合的患者，以監測二重感染。

   如果開始替(ti)加環素治療后發現cSSSI或cIAI以(yi)外的(de)感染灶(zao)，應該考慮采用治(zhi)療當前(qian)特定感染類型的(de)有(you)效的(de)其他抗(kang)菌治(zhi)療方案。

   替加(jia)環(huan)素尚(shang)未被(bei)批準用于復(fu)雜(za)性(xing)皮(pi)膚(fu)和軟組織感染、復(fu)雜(za)性(xing)腹內感染、社區獲得性(xing)細(xi)菌(jun)性(xing)肺炎(yan)（CABP）以外的(de)其他臨床適應(ying)(ying)癥。不(bu)建議將替加環素(su)用(yong)于尚(shang)未(wei)批準的(de)適應(ying)(ying)癥。

   3）耐(nai)藥菌的(de)出(chu)現

   在未(wei)確(que)診或高度懷(huai)疑細菌(jun)感染(ran)情況下(xia)，處方本(ben)品不僅不會使患者獲益(yi)，還會增(zeng)加耐藥菌(jun)出現的危(wei)險性(xing)。

   在(zai)伴(ban)有(you)重度基礎疾病的患(huan)者中，使(shi)用(yong)替(ti)加環(huan)素治療感染的經驗有(you)限。

   在復雜性皮膚和(he)軟組織感染臨床試驗中，替加(jia)環素(su)治療組最常見(jian)的(de)感染類型是蜂窩組織炎（58.6%），其次(ci)是重度膿腫（24.9%）。伴有重度基礎疾(ji)病的(de)患者（如免疫功能受損）、褥瘡(chuang)感染(ran)患者或感染(ran)需要14天(tian)以上治(zhi)療(liao)的(de)患者(zhe)（如(ru)(ru)壞死性筋膜炎）沒有入組(zu)。少數入組(zu)患者(zhe)有伴隨疾病(bing)，如(ru)(ru)糖尿病(bing)（25.8%）、周圍血管疾病(bing)（10.4%）、靜脈內(nei)藥(yao)物濫用（4.0%）和HIV感染（1.2%）。在同時發生菌血癥的患者中（3.4%），治療經驗也有限。因此，這(zhe)些患(huan)者(zhe)應(ying)該謹慎治療。在(zai)糖尿病足感染患(huan)者(zhe)中進(jin)行的(de)一項(xiang)大規模研究中，結果顯示替(ti)加(jia)環素的(de)效(xiao)果不如(ru)對照藥物，因此，不建議在(zai)這(zhe)些患(huan)者(zhe)中使(shi)用(yong)替(ti)加(jia)環素。

   在(zai)復(fu)雜性(xing)腹內感染(ran)臨床試驗中，替加環素治療組最常(chang)見的(de)感染(ran)類型是復(fu)雜性(xing)闌尾(wei)炎（50.3%），其(qi)次是較少報告的(de)其(qi)他診斷，如復雜性膽囊炎（9.6%）、腸(chang)穿孔（9.6%）、腹腔(qiang)內膿腫（8.7%）、胃或十二(er)指腸潰瘍穿(chuan)孔（8.3%）、腹膜炎（6.2%）和復雜性憩(qi)室炎（6.0%）。在這些患者中，77.8%伴(ban)有外科(ke)臨床癥(zheng)狀表現明顯的腹膜(mo)炎。少數患(huan)者伴(ban)有重度基(ji)礎疾(ji)病，如(ru)免疫(yi)功能受損患(huan)者，APACHE II評分>15的患(huan)者（3.3%）或外科臨(lin)床(chuang)癥狀表現明顯(xian)的多發性腹(fu)內膿腫患者(zhe)（11.4%）。在(zai)同時發(fa)生菌血癥的患者中(zhong)（5.6%），治療(liao)經驗也(ye)有(you)限(xian)。因此(ci)，這(zhe)些(xie)患者應該謹慎治療(liao)。

   在繼發(fa)于臨床(chuang)上明顯的腸穿孔的復(fu)雜性腹(fu)內感染（cIAI）重(zhong)病患(huan)(huan)者，或(huo)初(chu)期膿毒癥或(huo)膿毒性休克患(huan)(huan)者中(zhong)，使用替加環素時應該(gai)考慮聯合抗菌治(zhi)療。

   尚未明確膽汁(zhi)淤積對替(ti)加環素藥(yao)代動(dong)力學(xue)的影(ying)響。膽汁(zhi)排泄(xie)大約占替(ti)加環素總體排泄(xie)的50%。因此(ci)，應(ying)該密切監測(ce)發生膽(dan)汁淤積的患者。

   如果替(ti)加環素與抗凝血(xue)劑同時(shi)給(gei)藥(yao)，應(ying)該使用凝血(xue)酶原時(shi)間(jian)或(huo)其(qi)他合適的抗凝試(shi)驗監測患者。

   幾(ji)乎所有抗菌藥(yao)都報告偽膜性結(jie)腸(chang)炎，其(qi)嚴重程度可以是輕度至威(wei)脅生命。因此(ci)，如果患者在(zai)任(ren)何抗菌藥(yao)給(gei)藥(yao)期間(jian)或(huo)給(gei)藥(yao)后(hou)發(fa)生腹(fu)瀉，應該考慮這(zhe)個診斷，這(zhe)很重要。

   4）兒童人群

   鑒于臨床經(jing)驗十分(fen)有限，對于8歲及以上兒(er)童(tong)患(huan)者，替(ti)加環素(su)僅限(xian)于治療(liao)其它(ta)抗生素(su)不適用的(de)復雜感(gan)染，并需經(jing)過(guo)有經(jing)驗的(de)臨床醫(yi)生討(tao)論后方(fang)可(ke)使用。

   在(zai)兒(er)童和青少(shao)年中(zhong)，惡心和嘔吐(tu)是很常見的(de)不(bu)良反(fan)應(ying)。應(ying)注意可能會發生的(de)脫水(shui)。在(zai)兒(er)童患者中(zhong)，替加環素的(de)輸注時(shi)間至(zhi)少(shao)60分(fen)鐘。

   據報告，腹(fu)痛在兒童中(zhong)如(ru)在成人中(zhong)一樣常見。腹(fu)痛可能是(shi)胰腺炎的征(zheng)象。如(ru)果出現胰腺炎，應停(ting)止替加(jia)環素治療(liao)。

   在開始(shi)替加環素(su)治療(liao)之前(qian)應(ying)監(jian)測(ce)肝功能檢查(cha)、凝血參(can)數、血液學參(can)數、淀(dian)粉酶和脂(zhi)肪酶，且在治療(liao)期(qi)間也應(ying)定期(qi)進行這些監(jian)測(ce)。

   8歲以下兒童禁用(yong)替加環素，因為該年齡段(duan)尚缺乏安(an)全性(xing)和療(liao)效數(shu)據且本品可能會造成永久性(xing)牙齒變色(se)。

   3、患(huan)者(zhe)須知

   應(ying)(ying)(ying)該(gai)(gai)告(gao)知患(huan)者，包括本品在(zai)內(nei)的抗菌藥(yao)物應(ying)(ying)(ying)該(gai)(gai)僅用(yong)于治(zhi)療(liao)細菌感染(ran)。不(bu)能用(yong)于治(zhi)療(liao)病毒感染(ran)（如普通感冒）。當采用(yong)本品治(zhi)療(liao)細菌感染(ran)時，應(ying)(ying)(ying)該(gai)(gai)告(gao)知患(huan)者，盡管療(liao)程早期(qi)通常可感覺(jue)病情好(hao)轉，但(dan)藥(yao)物應(ying)(ying)(ying)該(gai)(gai)繼續使用(yong)。遺漏給藥(yao)或未完成全部治(zhi)療(liao)過程可導致：(1) 降低及時治療(liao)的(de)有(you)效性；(2) 增加細菌出現耐藥(yao)的可能性(xing)，使(shi)得將來不(bu)能應用(yong)本品或其(qi)他抗(kang)菌藥(yao)物治療。

   腹瀉是由抗(kang)生素引起的(de)常見問題，通(tong)常在(zai)停用抗(kang)生素后(hou)終止(zhi)。有(you)時在(zai)開始接(jie)受抗(kang)生素治療后(hou)，甚至(zhi)在(zai)最后(hou)一劑抗(kang)生素后(hou)的(de)兩個月或(huo)數月，患者會有(you)水(shui)樣便和血便（有(you)或(huo)沒有(you)胃痙攣和發熱(re)）。如果發生，患者應該盡快告知(zhi)醫生。

   4、對駕駛和(he)機器操作能力(li)的影(ying)響

   可能發生(sheng)頭暈，這會影響駕駛和機(ji)器(qi)操作能力。

   5、其他

   替加環素在有嚴(yan)重(zhong)基礎(chu)疾病的(de)感染(ran)患者(zhe)中的(de)治療經驗有限。

   本(ben)品(pin)輔料中(zhong)包含(han)牛(niu)源性乳(ru)(ru)糖，因(yin)此可能含(han)有微量的(de)(de)牛(niu)乳(ru)(ru)蛋白（牛(niu)乳(ru)(ru)過(guo)(guo)敏原）。已明確對牛(niu)乳(ru)(ru)過(guo)(guo)敏的(de)(de)患(huan)者禁用(yong)本(ben)品(pin)（參見(jian)【禁忌】），疑(yi)似對牛(niu)乳(ru)(ru)過(guo)(guo)敏的(de)(de)患(huan)者慎用(yong)本(ben)品(pin)，尤其是兒童。使(shi)用(yong)本(ben)品(pin)治(zhi)(zhi)療過(guo)(guo)程中(zhong)如出(chu)現(xian)過(guo)(guo)敏癥(zheng)狀，應(ying)考(kao)慮牛(niu)乳(ru)(ru)蛋白引起(qi)的(de)(de)過(guo)(guo)敏反(fan)應(ying)（參見(jian)【禁忌】），應(ying)停用(yong)本(ben)品(pin)，并對患(huan)者的(de)(de)病(bing)癥(zheng)進(jin)行相應(ying)治(zhi)(zhi)療。

   【孕婦及哺乳期婦女用藥(yao)】

   妊娠期婦女(nv)

   致畸效(xiao)應

   妊(ren)娠婦(fu)女服用替加環素可能(neng)引起胎兒毒性(xing)（見【生殖毒性(xing)】項下相關(guan)內容）。

   尚(shang)未有(you)在(zai)妊娠婦女中進行關于替加環素的(de)(de)、足夠的(de)(de)、對(dui)照良好的(de)(de)研究。本品只(zhi)有(you)在(zai)對(dui)胎兒的(de)(de)潛(qian)在(zai)利益(yi)超(chao)過潛(qian)在(zai)風險時(shi)才可(ke)考慮在(zai)妊娠期間(jian)使用。

   哺乳(ru)期婦(fu)女

   應用¹⁴C標記的替(ti)加環素進行動物研究，結果提示(shi)替(ti)加環素易于經泌(mi)乳(ru)大(da)鼠的乳(ru)汁分泌(mi)。替(ti)加環素口服生物利用度有限，與(yu)此一(yi)致的是，哺(bu)乳(ru)小狗經母(mu)乳(ru)喂養獲(huo)得的替(ti)加環素全(quan)身(shen)暴(bao)露量微乎其微。

   尚不清楚本品是否經人(ren)乳分泌(mi)。因為許(xu)多藥物經人(ren)乳分泌(mi)，所(suo)以(yi)本品應用于乳母時應謹慎。

   【兒童用藥】

   由于(yu)在成年患(huan)者的(de)研究中觀察到接(jie)受替加環素治療者的(de)死亡率增加，因(yin)此(ci)未進一步評(ping)價兒(er)童應用替加環素的(de)療效與安全(quan)性。因(yin)此(ci)，不(bu)推(tui)薦18歲以下兒童使用。

   對(dui)于(yu)無其他藥物可(ke)用的感(gan)染，經有經驗的感(gan)染科醫生或臨床醫生討論后(hou)，本品適用于(yu)治療(liao)8歲及以上兒童患(huan)者在下(xia)列情(qing)況下(xia)由(you)特定細菌(jun)的敏(min)感菌(jun)株所致感染。基于兒科患(huan)者藥(yao)代動力學研究的數(shu)據，推(tui)薦了8至17歲兒科患(huan)者的用(yong)藥劑量（見【用(yong)法(fa)用(yong)量】），以在沒有其(qi)他(ta)可用(yong)抗菌藥物的情(qing)況下參考。

   因(yin)為藥(yao)物(wu)對牙(ya)齒發(fa)育的(de)作(zuo)用，不推薦用于8歲以下(xia)患者。

   【老(lao)年用藥】

   在III期臨床試驗共2514名接受本品治療的患者中(zhong)，65歲及以上共(gong)664名(ming)，75歲及以上共288名。這些老(lao)年(nian)(nian)患者在總體(ti)安(an)全性或療效上(shang)與年(nian)(nian)輕患者相比無非預期的差異，但不(bu)能除外(wai)一些老(lao)年(nian)(nian)患者更容易出現不(bu)良事件。

   在(zai)使用單劑量(liang)為100 mg替加環素時，健康老年受試者和年輕受試者的替加環素機體暴露量未觀察到明顯差異。見【藥代動力學】。

   【藥物相互作用】

   在藥物相互作用(yong)研究(jiu)中，同(tong)時給(gei)予健康(kang)受(shou)試者(zhe)本品（首劑100mg，然后每12小時50mg）和地高辛(xin)（首劑0.5mg繼之0.25mg口服，每(mei)24小(xiao)時一次）。替加環素能使(shi)地高辛的C_max輕度降低13%，但對地高辛的AUC或清除率并(bing)無影響。以ECG間期改(gai)變作(zuo)為衡量標準，C_max的輕度改變(bian)并未影響地高(gao)辛的穩態藥(yao)效學效應。另外，地高(gao)辛不影響替(ti)加環素的藥(yao)代動(dong)力學特性。因此，本品與(yu)地高(gao)辛合用時兩(liang)者均(jun)無需調整劑(ji)量。

   健康受(shou)試者同(tong)時應(ying)用本(ben)品（首(shou)劑100mg，然后每12小時50mg）和(he)華法令(ling)（單劑量25mg）可(ke)導(dao)致R-華法令和(he)S-華法令的清除率分別減少40%和23%，C_max分別(bie)升高(gao)38%和43%，AUC分(fen)別增加68%和29%。替加環素未顯著改變華(hua)法令對INR的(de)影響(xiang)。另外，華(hua)法令未對替加環(huan)素的(de)藥代動力學(xue)特性(xing)造成(cheng)影響(xiang)。然而，替加環(huan)素與華(hua)法令合(he)并用藥應該監測凝(ning)血(xue)酶原(yuan)時(shi)間或(huo)其他合(he)適(shi)的(de)抗凝(ning)試驗。

   人(ren)肝(gan)微粒體(ti)體(ti)外研究(jiu)結果(guo)提示，替加環(huan)素不抑制下(xia)列6種細胞(bao)色素P450（CYP）亞(ya)型所介(jie)導的(de)代謝過程：1A2、2C8、2C9、2C19、2D6和3A4。因此預(yu)期(qi)替(ti)加環素(su)不會改(gai)變需經上述(shu)代謝(xie)酶(mei)代謝(xie)的(de)藥物的(de)代謝(xie)過程。另外，因為(wei)替(ti)加環素(su)的(de)代謝(xie)并不廣(guang)泛，預(yu)期(qi)那些(xie)抑制或誘導這(zhe)些(xie)CYP450亞型活性(xing)的藥(yao)物不會影響本品(pin)的清除率。

   使(shi)用(yong)Caco-2細(xi)胞進行的體外研究顯示，替加環素沒有抑制地高辛外排，這表明(ming)替加環素并非P-糖蛋白（P-gp）抑(yi)制劑。此體外信息與上(shang)述體內藥物(wu)相互(hu)作用研(yan)究(jiu)中替加環素對地(di)高辛清(qing)除率無影(ying)響的(de)這一發(fa)現(xian)相符(fu)。

   使用(yong)過量表達P-gp的(de)細(xi)胞系進行的(de)一項(xiang)體(ti)外(wai)研究顯示，替加環素(su)是(shi)P-gp的底物(wu)。對于(yu)P-gp介(jie)導的轉運(yun)在替加環(huan)素體內處(chu)置(zhi)過程(cheng)中的潛在作用，目前尚(shang)不(bu)清(qing)楚。與P-gp抑制(zhi)劑（例如酮康(kang)唑或環孢素）或P-gp誘(you)導劑（例如利(li)福平）合用可能會影(ying)響替加環素的(de)藥代動力學。

   抗生素(su)與口服(fu)避孕(yun)藥(yao)同時使用(yong)可(ke)導致口服(fu)避孕(yun)藥(yao)作(zuo)用(yong)降低。

   【藥物過量】

   替加環素過量尚無特殊治(zhi)療措施。單劑量靜(jing)脈給予健康志(zhi)愿者替加環素300mg（60分鐘以上(shang)）可導致惡心和嘔吐的發生率(lv)增加。血液透(tou)析(xi)不能顯(xian)著清除替加環(huan)素(su)。

   【藥理(li)毒(du)理(li)】

   藥(yao)理(li)作(zuo)用

   替加環素通過(guo)與(yu)核(he)糖體30S亞單位結合(he)、阻止(zhi)氨酰化(hua)tRNA分子(zi)進入核糖體A位而抑制(zhi)細菌蛋(dan)白(bai)質合(he)成。這阻止了(le)肽鏈因(yin)合(he)并氨基酸殘(can)基而延長。替加環素(su)受四環素(su)類兩大耐藥機制(zhi)（核(he)糖體保(bao)護和外(wai)排機制(zhi)）的(de)影響較小。相(xiang)應地(di)，體外(wai)和體內(nei)試驗證實替加環素(su)具有(you)廣譜抗菌活(huo)性(xing)。尚未發現替加環素(su)與其他抗生素(su)存在交叉(cha)耐藥。替加環素(su)不受β內酰胺酶(mei)（包括(kuo)超(chao)廣譜β內酰(xian)胺酶(mei)）、靶位修飾、大環內酯(zhi)類外排泵或酶(mei)靶位改變（如旋轉酶(mei)/拓撲異構(gou)酶）等耐藥機制(zhi)的影(ying)響。然而，一些產ESBL的菌株可能通過其他耐(nai)藥機制對替(ti)加(jia)環(huan)(huan)素(su)產生耐(nai)藥性。體外研究未(wei)證實(shi)替(ti)加(jia)環(huan)(huan)素(su)與其他常用抗菌藥物(wu)存(cun)在拮抗作用。總(zong)體上說(shuo)，替(ti)加(jia)環(huan)(huan)素(su)為(wei)抑(yi)菌劑(ji)。

   抗微生物活性：

   無論體外試驗或【適應癥】所描述的臨床感染研究均顯示替加環素對下列細菌的大多數菌株具有抗菌活性：

   革蘭(lan)陽性菌

   糞腸球(qiu)菌（僅限萬(wan)古霉素敏感菌株）

   金黃色(se)葡(pu)萄球(qiu)菌（甲氧西(xi)林敏(min)感(gan)及耐藥菌株）

   無乳鏈球菌(jun)

   咽(yan)頰炎(yan)鏈球(qiu)菌族（包括咽頰炎鏈球菌、中間鏈球菌和星座鏈球菌）

   肺炎(yan)鏈(lian)球菌（青霉素(su)敏感菌株）

   化膿(nong)性鏈球菌

   革蘭(lan)陰(yin)性菌(jun)

   弗勞地枸櫞酸桿(gan)菌

   陰溝腸桿菌

   大腸埃希(xi)菌(jun)

   流感嗜血桿菌

   產酸克雷伯菌

   肺炎克雷伯菌

   嗜肺軍團菌

   厭氧菌(jun)

   脆弱擬桿菌(jun)

   多形擬桿(gan)菌

   單形擬桿(gan)菌(jun)

   普通擬桿菌

   產氣莢(jia)膜梭菌(jun)

   微小消化鏈球菌

   體(ti)外研究資料(liao)證實替加環素對(dui)下列細菌(jun)(jun)具有抗菌(jun)(jun)活性，但其臨床意義尚(shang)不(bu)清楚。這些細菌(jun)(jun)中至少90%菌株的體(ti)外最低(di)抑菌濃度(du)（MICs）低于或等(deng)于替加環素對類似菌屬或微生(sheng)物(wu)群的敏(min)感(gan)臨(lin)(lin)界濃(nong)度(du)。然而替加環素治療(liao)這些細菌所致臨(lin)(lin)床感(gan)染的安全性和(he)有效性尚未被足夠的對照良好的臨(lin)(lin)床試驗所證實。

   革(ge)蘭陽性菌(jun)

   鳥腸球菌

   酪黃腸球菌(jun)

   糞(fen)腸球菌(jun)（萬古霉(mei)素耐藥菌株）

   屎腸(chang)球菌（萬古霉素(su)敏感和耐藥菌株）

   雞鶉腸球菌

   產單核細(xi)胞李(li)斯特菌

   表(biao)皮葡萄球(qiu)菌（甲氧(yang)西林(lin)敏(min)感及耐藥菌株）

   溶血葡萄球菌

   革蘭(lan)陰性(xing)菌(jun)

   鮑(bao)曼不動(dong)桿菌*

   嗜水氣單(dan)胞菌

   克(ke)氏檸檬(meng)酸桿(gan)菌

   產(chan)氣腸桿菌

   流感(gan)嗜血桿菌（氨(an)芐西林耐藥(yao)株）

   副(fu)流感嗜血桿(gan)菌(jun)

   多殺巴斯德菌(jun)

   粘質沙雷菌

   嗜麥芽窄食單胞菌

   厭氧菌

   吉氏擬桿菌

   卵性擬桿菌(jun)

   消化鏈球菌屬

   紫單胞菌屬(shu)

   普雷沃菌屬

   其他細菌

   膿腫分枝桿菌

   偶發分枝(zhi)桿菌

   *已有不動桿菌感染使用替加環素標準治療期間出現耐藥性的報道，這種耐藥性歸結于多重耐藥（MDR）外排(pai)泵機制(zhi)。監測感染復發對(dui)(dui)患者非常重要，這樣的(de)病例建議更頻繁(fan)檢測。如(ru)果(guo)疑似(si)復發，血(xue)液和(he)其(qi)他標(biao)本(ben)應被采集并培養(yang)現有細菌。所有分(fen)離菌株應被鑒定并進行(xing)對(dui)(dui)替加環素及其(qi)它(ta)合適的(de)抗菌藥的(de)敏感性檢測。

   藥(yao)敏試(shi)驗方法：

   在可能時，臨(lin)床(chuang)微生物學實驗室應該為臨(lin)床(chuang)醫(yi)生提供關于(yu)醫(yi)院獲得性(xing)(xing)及(ji)社區獲得性(xing)(xing)病原菌的(de)藥(yao)敏(min)概況的(de)定期報(bao)告，此報(bao)告應當是當地(di)醫(yi)院及(ji)執業地(di)區所(suo)用抗菌藥(yao)物體外藥(yao)敏(min)試驗結(jie)果的(de)總結(jie)。這些報(bao)告有助于(yu)臨(lin)床(chuang)醫(yi)生選擇用于(yu)治(zhi)療(liao)的(de)抗菌藥(yao)物。

   稀釋法

   抗(kang)菌(jun)藥(yao)物(wu)最低(di)抑菌(jun)濃度（MICs）的(de)測定采用定量(liang)法。這些MICs 可(ke)用于估計細菌對于抗菌藥物的敏感性。MICs 應(ying)采(cai)用標準化(hua)測試方法（肉湯稀釋法和/或瓊脂稀(xi)釋法(fa)或微(wei)量稀(xi)釋法(fa)）來確定。對于使(shi)用肉(rou)湯稀(xi)釋法(fa)監測需氧(yang)菌(jun)，MICs須在新鮮配制（12小時內）的測試介質中進行(xing)。MICs 值(zhi)應(ying)該根據表3所提供的標準進行(xing)判讀。

   擴散法

   需要測量抑菌圈直徑的定量法也可用于重復估計細菌對抗菌藥物的敏感性。應(ying)采用標準(zhun)化測試方(fang)法測定抑菌圈尺寸(cun)。此操作使用15μg替(ti)加環素浸漬紙片(pian)以(yi)檢(jian)測微生物對替(ti)加環素的敏感性(xing)。紙片(pian)擴散法折點見(jian)表3。

   厭氧技術

   由于肉湯(tang)稀(xi)釋法的質控參數(shu)尚未確立，替加環素厭(yan)氧藥敏試驗應該(gai)采用(yong)瓊脂稀(xi)釋法進行。

   表3. 替加環素藥敏(min)試驗結果判(pan)讀標準

^a 近期未分(fen)離到耐藥菌株(zhu)，所以預先排除了“敏(min)感”之外的其他任(ren)何結果定(ding)義(yi)。MIC結(jie)果提(ti)示“不敏感”的菌(jun)株應該(gai)提請參考實(shi)驗(yan)室進(jin)行進(jin)一步(bu)檢測。

^b 替加環素對摩根菌屬、變形桿菌屬(shu)和普魯(lu)威登菌屬(shu)的體外抗菌活性降低。

^c 瓊脂稀釋(shi)法

報(bao)告(gao)結(jie)果(guo)為“敏感”（S）時(shi)表示，抗菌(jun)藥物在感染部位(wei)達到(dao)通常可達到(dao)的濃(nong)度(du)時(shi)很可能能夠抑制病原體(ti)(ti)生長。報告為“中度”（I）則提(ti)(ti)示結果(guo)可疑，如(ru)果(guo)微生(sheng)物(wu)對替代(dai)藥(yao)物(wu)、臨床可得藥(yao)物(wu)不夠敏感，那么應該重復檢(jian)測。此分(fen)類意(yi)味著在藥(yao)物(wu)生(sheng)理性濃集的身體部(bu)位或在可以高劑量使(shi)用藥(yao)物(wu)的情況下，此類藥(yao)物(wu)具(ju)有(you)臨床適用性。此分(fen)類也提(ti)(ti)供了(le)一個緩(huan)沖地帶，以免因細(xi)小的未(wei)能(neng)控制的技術因素導致(zhi)判讀時出現(xian)大的偏差(cha)。“耐藥(yao)”（R）表示抗菌藥物即使達到通常(chang)可(ke)達到的濃度，也可(ke)能無法抑制病(bing)原體(ti)生長；應選擇其他療法。

質(zhi)量控(kong)制

標(biao)準化藥敏試(shi)驗(yan)(yan)程序(xu)需(xu)要采用(yong)(yong)實驗(yan)(yan)室質控措(cuo)施(shi)，以監測并(bing)確保本試(shi)驗(yan)(yan)所用(yong)(yong)用(yong)(yong)品和試(shi)劑的(de)準確性和精密性，以及試(shi)驗(yan)(yan)執行人員的(de)操作方(fang)法(fa)正確。標(biao)準替(ti)加環素粉末應能(neng)提供以下表4所示的MIC值范圍。采(cai)用(yong)15 μg替加環素紙(zhi)片的擴散技(ji)術(shu)應該達到(dao)表4所示的標準。

表4 替加環素所能接(jie)受的質(zhi)量控(kong)制范(fan)圍

質控菌株	最低抑菌濃度 （μg/ml）	紙片擴(kuo)散(san)法 （抑菌圈直徑，mm）
金黃色(se)葡萄球菌 ATCC 25923	不(bu)適用(yong)	20-25
金黃(huang)色葡萄球菌 ATCC 29213	0.03-0.25	不適用
大腸埃希菌 ATCC 25922	0.03-0.25	20-27
糞腸球菌 ATCC 29212	0.03-0.12	不適(shi)用
肺炎(yan)鏈球菌 ATCC 49619	0.015-0.12	23-29
流感嗜血(xue)桿菌ATCC 49247	0.06-0.5	23-31
淋球菌 ATCC 49226	不適用	30-40
脆弱擬桿菌(jun)a ATCC 25285	0.12-1	不(bu)適(shi)用
多形擬桿菌(jun)a ATCC 29741	0.5-2	不(bu)適用
遲(chi)緩埃格特菌(jun)a ATCC 43055	0.06-0.5	不適用
艱難(nan)梭菌(jun) ATCC 70057	0.125-1	不適用
銅綠假單胞菌b ATCC 27853	不適(shi)用	9-13

ATCC = 美國標準菌庫

^a 瓊(qiong)脂稀(xi)釋法

^b銅綠假單胞菌(jun)僅用于(yu)質量控(kong)制。

毒(du)理研(yan)究

遺(yi)傳(chuan)毒性：

在(zai)一組測試（包括(kuo)中國(guo)倉鼠卵巢（CHO）細胞體外染(ran)色(se)體畸變試驗(yan)、CHO細(xi)胞（HGRPT基因座）體(ti)外正向(xiang)突(tu)變試驗、小鼠淋巴(ba)瘤細胞體(ti)外正向(xiang)突(tu)變試驗以(yi)及體(ti)內小鼠微(wei)核試驗）中，均未發現替加(jia)環素具有致突(tu)變或致染色體(ti)斷裂作(zuo)用。

生殖毒性：

以(yi)AUC計(ji)算，替加(jia)環素的暴露劑量(liang)即便達到人每日(ri)劑量(liang)的5倍也不影響大(da)鼠的(de)交配或生育力，對雌性大(da)鼠的(de)卵巢(chao)或動(dong)情(qing)周期也無藥物相關性影響。

胚(pei)胎胎仔(zi)生殖毒性試驗中(zhong)，以AUC計算，大鼠(shu)和兔(tu)的替(ti)加環素暴露量(liang)（12和4 mg/kg/天劑量時分別為28 μg/mL·h和6 μg/mL·h）分(fen)別(bie)相當(dang)于人每日劑(ji)量的的5倍和(he)1倍(bei)時，均可見母體(ti)(ti)毒性和胎(tai)鼠(shu)或胎(tai)兔的(de)體(ti)(ti)重輕度(du)減輕，大鼠中還(huan)可見恥(chi)骨(gu)(gu)、坐骨(gu)(gu)和枕(zhen)骨(gu)(gu)骨化減少，第14肋骨退化(hua)發生率增(zeng)加。

非臨床安全性研(yan)究發現，¹⁴C 標記的(de)替加環(huan)素能通過胎(tai)盤(pan)進(jin)入(ru)胎(tai)仔(zi)組織。

致(zhi)癌性(xing)：

未進行動物終生研(yan)究以評價替加環素的致癌性。

重復給藥毒性：

在(zai)2周(zhou)研(yan)究中，以AUC計算，分別給(gei)予大鼠和犬8倍和10倍于人每日劑(ji)量(liang)的替加環素(su)暴露量(liang)時（給藥(yao)劑(ji)量(liang)為(wei)30和12mg/kg，暴露(lu)量分(fen)別(bie)為50 μg/mL·h和(he)60μg/mL·h），可出現與骨髓抑制(zhi)相關的(de)紅細(xi)胞、網織紅細(xi)胞、白細(xi)胞、血小板減(jian)少。2周給藥之后(hou)，這些(xie)改變呈可逆(ni)性。

給予大鼠替加環素(su)之后未觀察(cha)到光敏感(gan)性證據。

其他：

大(da)鼠和犬靜(jing)脈推(tui)注替加環素，以AUC計(ji)算，暴露量(liang)分別相當于人每日劑量(liang)的(de)14倍和3倍時(shi)，可導致(zhi)組胺反應。

【藥(yao)代動(dong)力學】

根據臨床(chuang)藥理學研(yan)究(jiu)匯總資料，替加(jia)環素單劑量(liang)和(he)多劑量(liang)靜脈給(gei)藥后的平均藥代動力(li)學參數總結見表5。替(ti)加環(huan)素(su)靜(jing)脈輸(shu)注時間(jian)大(da)約30~60分(fen)鐘。

表5. 替加環素(su)的平均藥代動力學參數(shu)及(ji)其(qi)變異度（CV%）

C_max = 峰濃度(du)；C_min = 谷濃度；AUC = 藥(yao)時(shi)曲(qu)線下(xia)面積(ji)從零時(shi)至無限大; AUC_0-24h =藥時(shi)曲線下(xia)面積從(cong)零時(shi)至(zhi)24小時(shi); t_1/2 = 消除半(ban)衰期; CL=清除(chu)率; CL_r =腎清除(chu)率; V_ss = 穩態(tai)分布容積(ji)

^a 首劑100mg，繼之(zhi)50mg每(mei)12小時給(gei)藥。

^b 輸(shu)注30 分鐘；

^c 輸注60 分鐘。

1、分布(bu)

根據臨床研究（0.1~1.0μg/ml）觀察，替加環素的體(ti)外血漿(jiang)蛋白結合率范(fan)圍大約(yue)為71％~89％。替加(jia)環素的穩態(tai)分(fen)布容(rong)積平均500~700L（7~9L/kg），提(ti)示替(ti)加環素(su)組(zu)織(zhi)分布(bu)廣泛，其(qi)分布(bu)超過(guo)其(qi)血漿(jiang)容積。

33位健(jian)康(kang)志(zhi)愿者接(jie)受替加環素首劑(ji)100mg繼之50mg每12小時給藥(yao)之后，肺泡細胞中(zhong)替加環(huan)素的AUC_0-12h（134μg·h/ml）比血清AUC_0-12h高約78倍，上皮細(xi)胞襯液中替加環(huan)素的(de)AUC_0-12h（2.28μg·h/ml）比血清AUC_0-12h約高32%。10位健(jian)康(kang)受試者的皮膚水皰液(ye)中(zhong)替(ti)加環(huan)素的AUC_0-12h（1.61μg·h/ml）較血清(qing)AUC_0-12h約低26%。

在單劑量(liang)研究中，在接受切除組織的擇期手術或醫療操作之前給予受試者替加環素100mg。與血(xue)清藥(yao)物濃度相比，替加環素給藥(yao)4小時后膽囊（38倍，n=6）、肺（3.7倍，n=5）、結腸（2.3倍(bei)，n=6）的(de)藥物濃(nong)度較(jiao)高，而滑液（0.58倍，n=5）和骨骼（0.35倍，n=6）的藥物(wu)濃度較(jiao)低。多(duo)劑量給藥后這(zhe)些組織(zhi)的替加環素濃度尚未進行研究。

2、代謝(xie)

替加(jia)環(huan)素(su)的代謝并不廣(guang)泛。應用人肝微粒體、肝臟切片和(he)肝細胞進(jin)行替加(jia)環(huan)素(su)體外研(yan)究(jiu)，結果僅產生痕(hen)量代謝產物。在接受(shou)¹⁴C-替加環(huan)(huan)素(su)的(de)男性健康志愿者中，替加環(huan)(huan)素(su)是尿液和(he)糞便中發(fa)現的(de)主要¹⁴C標記(ji)物質，但也可(ke)見葡萄(tao)糖醛酸苷、N-乙酰代謝(xie)產(chan)物(wu)和替加環素(su)異構體（每種成份均未超過(guo)給(gei)藥劑(ji)量的10%）。

使(shi)用過量表達P-糖(tang)蛋白（P-gp）的(de)(de)細胞系進(jin)行的(de)(de)一項體外研究顯示(shi)，替加(jia)環素是(shi)P-糖蛋(dan)白（P-gp）的底(di)物。對于(yu)P-gp介導的(de)(de)轉運在替加環素(su)體內過程(cheng)中的(de)(de)潛在作用，目(mu)前(qian)尚不(bu)清楚。

3、排泄

¹⁴C-替加(jia)環(huan)素給(gei)藥后(hou)糞(fen)便和尿液中放射活性的總回收率結果提示(shi)，替加(jia)環(huan)素給(gei)藥劑量的59%通過膽道(dao)/糞(fen)便排泄消除(chu)，33%經尿(niao)液排泄。總劑量的(de)22%以替加(jia)環(huan)素原(yuan)(yuan)型經尿液排(pai)(pai)泄(xie)(xie)。總之，替加(jia)環(huan)素排(pai)(pai)泄(xie)(xie)的(de)主要(yao)途(tu)徑為替加(jia)環(huan)素原(yuan)(yuan)型及其代謝產(chan)物的(de)膽汁分泌。葡萄苷酸化和替加(jia)環(huan)素原(yuan)(yuan)型的(de)腎臟(zang)排(pai)(pai)泄(xie)(xie)為次要(yao)途(tu)徑。

4、特殊人群

肝功能損(sun)害

一項研究對10位(wei)輕(qing)度肝功能損(sun)害患者(zhe)（Child Pugh分(fen)級A級）、10位(wei)中(zhong)度肝功能損害患者（Child Pugh分級B級(ji)）、5位重度肝功能損害(hai)患者（Child Pugh分級(ji)C級）與23位年齡和體重相匹配的健康對照受試者進行(xing)比較(jiao)，結果發現輕度肝(gan)(gan)功(gong)能(neng)損害患者中(zhong)替加環素(su)的單劑量藥(yao)代(dai)動力學(xue)分布并未發生(sheng)改變(bian)。然(ran)而，中(zhong)度肝(gan)(gan)功(gong)能(neng)損害患者（Child Pugh分級B級）中(zhong)替加環素的(de)系統清除率減少25%，其(qi)半衰期(qi)延長23%。重度肝功能損害(hai)患者（Child Pugh分級C級(ji)）中替加環素的(de)系(xi)統清除率減(jian)少55%，其半衰期延長43%。當患者(zhe)為(wei)嚴重肝功能損害時，必須(xu)進行劑量調整(zheng)。

腎功能(neng)損害

一(yi)項對(dui)6名(ming)重度腎功能(neng)損(sun)害患者（肌(ji)酐清除(chu)率<30ml/min）、4名在血液(ye)透(tou)析前2小時應用替加環素的終(zhong)末期腎病(bing)（ESRD）患者、4名在血液透析后1小時應(ying)用替(ti)加(jia)環(huan)素的終末期腎(shen)病(bing)（ESRD）患者(zhe)和6名健康對照(zhao)受(shou)試者(zhe)的(de)單劑(ji)量研究進行了(le)比較，結果發(fa)現任何腎功能損(sun)害(hai)患(huan)者(zhe)組(zu)替(ti)加(jia)環素的(de)藥代(dai)動力學特(te)性均(jun)未見顯著改變，替(ti)加(jia)環素也不(bu)能經過(guo)透(tou)析清除。所以腎功能損(sun)害(hai)或接受(shou)血(xue)液(ye)透(tou)析治療(liao)患(huan)者(zhe)無(wu)需調整本品的(de)劑(ji)量。

兒(er)童患者

有兩(liang)項研(yan)究(jiu)對替(ti)加環素(su)的藥代(dai)動力學(xue)特性進行了研(yan)究(jiu)。第(di)一項研(yan)究(jiu)中 8-16 歲兒童（n=24）接受了(le)單劑(ji)量替加環素（0.5、1 或 2 mg/kg，分(fen)別不超(chao)過最高劑量50 mg、100 mg 和(he) 150 mg），靜脈給藥時(shi)間 30 分鐘。第二(er)項(xiang)研究中8-11歲兒童接受了多劑量替加環素(su)（0.75、1 或 1.25 mg/kg，不超過(guo)最高劑量50 mg），每(mei)12小時(shi)(shi)靜脈給藥一次(ci)，給藥時(shi)(shi)間(jian)30分鐘。在(zai)這些研(yan)究中未給予負荷(he)劑量。藥代動力學(xue)參數(shu)總結在(zai)表6中。

表(biao)6. 兒(er)童中(zhong)劑量歸一化為1 mg/kg后的替(ti)加(jia)環素C_max和AUC（平均值±標(biao)準差）

成(cheng)人在接受推薦的(de)100 mg負荷劑量(liang)以及(ji)隨后每12小時50 mg劑量(liang)之后，其目(mu)標(biao) AUC_0-12h 約為 2500 ng?h/mL。

兩(liang)項研究的群(qun)體(ti)(ti)PK分析表明，在8歲及(ji)以上兒童中體(ti)重是(shi)替加環素(su)清除(chu)率的協變量。8至<12歲兒童在每12小(xiao)時1.2 mg/kg替加環素（最大(da)劑量為每12小時50 mg）的(de)給藥方案下，以(yi)及12至<18青少年(nian)在每12小時50 mg的(de)給藥方案(an)下得到(dao)的(de)暴(bao)露量均(jun)與(yu)成人(ren)在獲批(pi)準的(de)給藥方案(an)下得到(dao)的(de)暴(bao)露量相當。

在這些研(yan)究中(zhong)，有多名兒童的(de)C_max值(zhi)大于成人(ren)患者。因此，在兒童(tong)和青少年中應(ying)注(zhu)意替(ti)加環素的(de)輸(shu)注(zhu)速率(lv)。

老年(nian)患者

健(jian)康老年(nian)受試者（年(nian)齡65~75，n=15；年齡>75歲，n=13）和年輕受試者（n=18）單劑量給(gei)予(yu)本品100mg之后的藥代動力(li)學特性并無顯著差異，因此(ci)無需(xu)根(gen)據年齡(ling)調(diao)整劑量(liang)。

性別

在參加臨(lin)床藥理學研究的38位(wei)女性和298位男性(xing)受(shou)試者(zhe)的匯總分(fen)析(xi)中(zhong)，女性(xing)受(shou)試者(zhe)中(zhong)替加(jia)環素的平均（±SD）清(qing)除率（20.7±6.5L/h）與(yu)男性受(shou)試者(zhe)無(wu)顯著差異（22.8±8.7L/h）。因此無需根(gen)據性別調整替加環素的劑量。

種族

在參加臨(lin)床藥(yao)理學研究的73位亞裔受(shou)試者、53位黑(hei)人受試者、15位西(xi)班牙(ya)裔受試者、190位白人受試者和(he)3位分類為“其(qi)他(ta)”的受試者的匯(hui)總分析中，亞裔受試者(28.8±8.8L/h) 、黑(hei)人受試者（23.0±7.8L/h）、西班牙裔受試者（24.3±6.5L/h）、白人受試者(zhe)（22.1±8.9L/h）和 “其他”受(shou)試者(zhe)（25.0±4.8L/h）之間替(ti)加環(huan)素的平均（±SD）清(qing)除(chu)率無顯(xian)著差異。因(yin)此(ci)無需根據種族調(diao)整替加環素的劑量。

【貯藏】避光，不(bu)超過25℃密閉(bi)保(bao)存。

【包裝】中硼硅玻璃管制注射劑瓶裝，（1）1瓶(ping)/盒。（2）10瓶(ping)/盒。

【有(you)效(xiao)期】24個月

【執行標準】YBH10942021

【批準(zhun)文(wen)號】國(guo)藥準(zhun)字H20183146

【藥品上市許可持有人】

名 稱：福安藥業集團湖北人民(min)制藥有限公司

注冊地(di)址(zhi)：湖北省武漢市東西湖區柏泉祁家山特(te)1號

【生產企業(ye)】

企(qi)業(ye)名稱：福安藥(yao)業(ye)集(ji)團湖北人(ren)民制藥(yao)有限公司

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